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Une étude montre que les cellules T tueuses perdent de l’énergie dans les tumeurs solides


Bien que les lymphocytes T puissent être très puissants, les recherches actuelles montrent qu’une fois qu’ils pénètrent dans l’environnement d’une tumeur solide, ils perdent l’énergie dont ils ont besoin pour combattre la tumeur maligne.

Une équipe de chercheurs dirigée par Jessica Thaxton, PhD, MSCR, professeure agrégée de biologie cellulaire et de physiologie et codirectrice du programme de biologie des cellules cancéreuses du UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, a visé à comprendre pourquoi les cellules T ne parviennent pas à maintenir l’énergie dans les tumeurs. Le laboratoire de Thaxton, dirigé par Katie Hurst, MPH, et Ellie Hunt, étudiante diplômée de quatrième année, a utilisé son expertise en matière d’immunité et de métabolisme tumoral pour découvrir qu’une enzyme métabolique appelée acétyl-CoA carboxylase (ACC) amène les cellules T à stocker les graisses, et non les graisses. stocker les graisses. Brûlez les graisses pour obtenir de l’énergie.

“Nos résultats comblent un manque de connaissances de longue date sur les raisons pour lesquelles les cellules T des tumeurs solides ne parviennent pas à produire de l’énergie de manière appropriée”, a déclaré Thaxton. “Nous avons inhibé l’expression de l’ACC dans un modèle de cancer chez la souris et observé que les lymphocytes T étaient plus capables de persister dans les tumeurs solides.”

Publiées dans la revue Cell Metabolism, les nouvelles découvertes et stratégies d’immunothérapie pourraient être utilisées pour rendre de nombreux types de thérapies par cellules T plus efficaces pour les patients, y compris potentiellement les thérapies par cellules T aux points de contrôle et aux récepteurs d’antigène chimérique (CAR).

Dans le domaine de l’immunothérapie du cancer, on sait depuis longtemps que lorsque les lymphocytes T se trouvent à l’intérieur de tumeurs solides, ils sont incapables de produire de l’énergie cellulaire (appelée adénosine triphosphate ou ATP).

En 2019, le laboratoire de Thaxton a étudié un type de lymphocyte T doté d’une fonction antitumorale optimale. Dans une publication dans Cancer Immunology Research, Hurst et Thaxton ont utilisé un criblage protéomique pour identifier les enzymes associées au métabolisme antitumoral optimal de ces cellules T. Grâce à cet examen, les deux hommes ont découvert que l’expression de l’ACC pouvait limiter la capacité des cellules T des tumeurs à produire de l’ATP. L’ACC est une molécule clé impliquée dans de nombreuses voies métaboliques, empêchant les cellules de décomposer les graisses et de les utiliser comme carburant énergétique pour les mitochondries.

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“L’acétyl-CoA carboxylase détermine l’équilibre entre le stockage des lipides, leur décomposition et leur envoi dans le cycle de l’acide citrique pour obtenir de l’énergie”, a déclaré Thaxton. “Si l’ACC est activé, les cellules stockent normalement les lipides. Si l’ACC est désactivé, les cellules ont tendance à utiliser les lipides des mitochondries pour fabriquer de l’ATP.”

En tirant parti de l’expertise de Hunter en imagerie confocale, l’équipe a pu observer le stockage des lipides dans les cellules T isolées de plusieurs types de cancer. Cette observation, ainsi que d’autres expériences, ont confirmé l’hypothèse de l’équipe selon laquelle les lymphocytes T stockent les lipides plutôt que de les décomposer.

L’équipe de Thaxton a ensuite utilisé la suppression du gène médiée par CRISPR Cas9 pour voir ce qui se passerait si elle « supprimait » l’ACC de l’image. Les réserves de lipides dans les cellules T ont été rapidement réduites et l’équipe a pu constater que la graisse était déplacée vers les mitochondries pour être utilisée dans la production d’énergie.

Thaxton émet maintenant l’hypothèse que les cellules T pourraient nécessiter un « équilibre délicat » de lipides pour persister dans les tumeurs solides, avec une certaine quantité dédiée à la destruction des cellules cancéreuses et des niveaux inférieurs de graisse stockée.
Les dernières découvertes pourraient contribuer à améliorer la thérapie par cellules T du récepteur d’antigène chimérique (CAR). Cette technologie de pointe élimine les lymphocytes T des patients atteints de cancer, les modifie en laboratoire pour capturer les cellules tumorales, puis réinjecte ces cellules au patient pour combattre le cancer. Les données préliminaires du laboratoire de Thaxton suggèrent que même les cellules T fabriquées contiennent des réserves lipidiques excessives.

Le laboratoire a commencé à étudier des échantillons de patients pour voir comment les chercheurs pouvaient activer le commutateur métabolique de l’ACC directement dans les tumeurs des patients, éliminant ainsi le besoin de retirer les cellules et de les réinjecter dans le corps. Mais les chercheurs doivent d’abord déterminer comment cela affecte d’autres populations de cellules immunitaires du corps, comme les macrophages.



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